在當(dāng)前制藥行業(yè)的口服液制劑項(xiàng)目中，對(duì)其設(shè)備與工藝的配備是眾說紛紜，各執(zhí)己見。根據(jù)GMP和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》對(duì)口服液制劑列入非無菌藥品類規(guī)定，其最高潔凈級(jí)別也只有10萬級(jí)。就當(dāng)今口服液制劑項(xiàng)目的工藝與設(shè)備配置存在問題來看，有些項(xiàng)目在配置隧道烘箱內(nèi)潔凈空氣時(shí)，仍選配有100級(jí)層流；有些單位在配置隧道烘箱的（滅菌）干燥控制時(shí)，仍按抗生素瓶去熱原的配置，即“350℃持續(xù)5min”；有些設(shè)備在配置口服液瓶的洗瓶機(jī)時(shí)，仍按抗生素瓶要求（一超+三水三氣）或在循環(huán)水系統(tǒng)仍用0.22μm過濾。這些配置是否有此必要？筆者認(rèn)為，在符合GMP的同時(shí)，也要符合藥品生產(chǎn)工藝的實(shí)際，更要考慮到其經(jīng)濟(jì)性和合理性。
1、口服液制劑的工藝要求
在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》中明確規(guī)定：口服液因藥物性能不同，其制劑工藝及生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級(jí)別也不同。非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬級(jí)，最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬級(jí)。然而，非最終滅菌口服液體藥品與最終滅菌口服液體藥品的工藝區(qū)別之一，就是灌軋工藝后的滅菌過程。
在口服液制劑工藝要求下，其設(shè)備配置可有洗瓶機(jī)、隧道烘箱、灌軋機(jī)、鋁蓋消毒柜以及雙扉滅菌柜等。其中：對(duì)洗瓶機(jī)來說，主要考慮到不溶性微粒的控制；對(duì)隧道烘箱來說，主要考慮到熱分布試驗(yàn)和風(fēng)口過濾效果；對(duì)灌軋機(jī)來說，主要考慮到灌裝精度和軋蓋效果；對(duì)雙扉滅菌柜來說，主要考慮到熱分布和熱穿透試驗(yàn)。
但是，口服液制劑生產(chǎn)工藝和設(shè)備合理配置的前題是非無菌藥品類生產(chǎn)，其最高潔凈級(jí)別也只有10萬級(jí)。通常用于暴露工序潔凈度為30萬級(jí)。我們只有以此前題為出發(fā)點(diǎn)，才能合理有效地把設(shè)備與工藝結(jié)合起來。
2、口服液制劑生產(chǎn)設(shè)備概要
口服液制劑生產(chǎn)線主要設(shè)備的來源有二類：一類是從抗生素瓶粉針生產(chǎn)線設(shè)備演變而來，只是把分裝頭改為液體蠕動(dòng)泵和去消蓋膠塞工位而已，同時(shí)把軋蓋部分與灌裝合而為一；另一類是借鑒安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)組及糖漿劑設(shè)備演變而來，只是把拉絲封口改為軋蓋機(jī)構(gòu)或借鑒糖漿劑設(shè)備中灌裝機(jī)而已，同時(shí)增加了軋蓋部分。這二類設(shè)備的套用時(shí)，根據(jù)口服液直口瓶的特點(diǎn)和工藝要求，改進(jìn)了洗瓶機(jī)部分。其中：(1)從抗生素瓶粉針生產(chǎn)線演變而來的口服液制劑生產(chǎn)線，其特點(diǎn)是使用維修方便、運(yùn)行穩(wěn)定可靠、機(jī)構(gòu)簡(jiǎn)單實(shí)用、使用壽命長(zhǎng)和單機(jī)聯(lián)線皆宜。主要組成由回轉(zhuǎn)式清洗機(jī)、隧道式滅菌干燥機(jī)和回轉(zhuǎn)式口服液灌軋機(jī)等組成；(2)從安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)組及糖漿劑設(shè)備演變而來的口服液制劑生產(chǎn)線，其特點(diǎn)是自動(dòng)化程度較高、運(yùn)行穩(wěn)定可靠和生產(chǎn)效率高。主要組成由立式超聲波清洗機(jī)、遠(yuǎn)紅外滅菌干燥機(jī)、口服液灌軋機(jī)等組成。
3、對(duì)口服液制劑生產(chǎn)設(shè)備存在問題的探討
根據(jù)筆者的調(diào)研和考察，在口服液制劑設(shè)備的配置上眾說紛紜，根據(jù)“口服液制劑生產(chǎn)工藝和設(shè)備合理配置的前題是處非無菌藥品類生產(chǎn)，其最高潔凈級(jí)別也只有10萬級(jí)。通常用于暴露工序潔凈度為30萬級(jí)。”結(jié)合目前設(shè)備實(shí)際情況和操作使用的弊端，對(duì)口服液制劑生產(chǎn)設(shè)備配置所存在問題大致歸納如下：
(1)在配置滅菌干燥機(jī)箱內(nèi)潔凈空氣制備時(shí)，仍選配100級(jí)層流；(2)在配置滅菌干燥機(jī)箱的滅菌干燥控制時(shí)，仍按抗生素瓶去熱原配置“350℃持續(xù)5min”或其它控制；(3)在配置口服液瓶的洗瓶機(jī)時(shí)，仍按西林瓶要求（一超+三水三氣）或在循環(huán)水系統(tǒng)上仍用0.22μm過濾。
試問，以上設(shè)備是否有必要如此高的配置？筆者感到只要既符合GMP要求和藥品生產(chǎn)工藝的實(shí)際，又要考慮到經(jīng)濟(jì)性和合理性。這樣，對(duì)口服液制劑主要設(shè)備的配置就應(yīng)降一個(gè)級(jí)別，使其更符合口服液制劑生產(chǎn)工藝的實(shí)際要求。
3.1、口服液瓶的洗瓶機(jī)所存在的問題
口服液瓶的洗瓶機(jī)，它使清洗后的口服液瓶澄明度和不溶性微粒符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)?？诜浩康南雌繖C(jī)主要形式有回轉(zhuǎn)氣水噴射式（三水三氣）和超聲波回轉(zhuǎn)氣水噴射式（一超+三水三氣）二種。關(guān)于口服液瓶洗瓶機(jī)的有些問題提出探討：
(1)基于常用的口服液瓶已有國家標(biāo)準(zhǔn)，即“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91）。同時(shí)，用管制法制得口服液瓶在出廠時(shí)已較潔凈。所以，延用過去較難清洗模制西林瓶一套
（一超+三水三氣）方法似乎有些浪費(fèi)。當(dāng)時(shí)（一超+三水三氣）的西林瓶清洗法是根據(jù)模制抗生素瓶的實(shí)際所研制的，而現(xiàn)在有的軌道式抗生素瓶洗瓶機(jī)也只用（一超+四工位水氣）方法，其四工位水氣即二水二氣，用此法清洗后的抗生素瓶經(jīng)驗(yàn)證均達(dá)到1萬級(jí)潔凈度和粉針工藝的相應(yīng)指標(biāo)。何況口服液瓶清洗的指標(biāo)遠(yuǎn)比粉針劑中抗生素瓶瓶清洗的指標(biāo)低，故從節(jié)約水、提高生產(chǎn)率角度出發(fā)，筆者認(rèn)為口服液瓶洗瓶機(jī)只需（一超+二水二氣）清洗法已足夠。故藥機(jī)生產(chǎn)廠應(yīng)結(jié)合口服液制劑實(shí)際工藝要求出發(fā)，研制（一超+二水二氣）的口服液瓶洗瓶機(jī)，。
(2)有些口服液瓶洗瓶機(jī)仍按抗生素瓶要求，在循環(huán)水系統(tǒng)仍用0.22μm過濾配置。這樣配置浪費(fèi)過濾器，由于抗生素瓶要求循環(huán)水系統(tǒng)中有注射用水及洗后瓶需100級(jí)層流保護(hù)，而口服液的配制是用純化水，其配液系統(tǒng)常用0.45μm的過濾，同時(shí)口服液制劑最高暴露工序潔凈度只有10萬級(jí)。故從配置和工藝匹配以及節(jié)省運(yùn)行費(fèi)用出發(fā)，只要配0.45μm過濾器作循環(huán)即可。
筆者認(rèn)為設(shè)備的配置應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝實(shí)際要求出發(fā)，通過設(shè)備性能驗(yàn)證和生產(chǎn)實(shí)踐檢驗(yàn)，確定口服液瓶的洗瓶機(jī)的配置。以求節(jié)約能源和減少運(yùn)行費(fèi)用，更經(jīng)濟(jì)更合理的配置。
3.2、隧道式(消毒)滅菌干燥機(jī)所存在的問題探討
隧道式滅菌干燥機(jī)又稱口服液瓶干熱(消毒)滅菌烘箱，它是對(duì)口服液瓶進(jìn)行干燥及殺滅細(xì)菌。該類隧道式有二種，一種是熱空氣循環(huán)，另一種是遠(yuǎn)紅外熱輻射；前者利用干熱高溫空氣經(jīng)傳熱完成干燥和(消毒)滅菌要求，后者利用吸收熱輻射實(shí)現(xiàn)干燥和(消毒)滅菌要求，其各具特點(diǎn)。關(guān)于口服液瓶隧道式滅菌干燥機(jī)的有些問題提出探討：
(1)根據(jù)GMP和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》對(duì)口服液制劑列入非無菌藥品類，對(duì)其生產(chǎn)環(huán)境要求是：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬級(jí)，最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬級(jí)。然而，國內(nèi)許多藥機(jī)廠在配置口服液瓶隧道式滅菌干燥機(jī)時(shí)仍設(shè)有100級(jí)高效層流，這樣設(shè)置增加了運(yùn)行費(fèi)用，并無此必要。因?yàn)樵O(shè)計(jì)工藝布局時(shí)，對(duì)非最終滅菌口服液體藥品從洗瓶段至灌軋段均列為10萬級(jí)，隧道式殺菌干燥機(jī)采集的風(fēng)管進(jìn)風(fēng)已達(dá)10萬級(jí)，故能滿足工藝要求。所以在設(shè)備配置上，筆者認(rèn)為對(duì)最終滅菌口服液體藥品在定購隧道式滅菌干燥機(jī)就不設(shè)高效過濾器，直接進(jìn)潔凈室內(nèi)風(fēng)；對(duì)非最終滅菌口服液體藥品在定購隧道式滅菌干燥機(jī)就不設(shè)高效過濾器或只設(shè)亞高效過濾器。
(2)關(guān)于口服液瓶滅菌干燥的工藝控制。由于口服液瓶只需滅菌干燥，不需去熱原。所以是否有必要套用抗生素瓶去熱原的滅菌干燥溫度時(shí)間為350℃持續(xù)5min？或套用安瓿去熱原的滅菌干燥溫度時(shí)間為300℃持續(xù)4min？這一關(guān)系到配置設(shè)備符合GMP和生產(chǎn)工藝實(shí)際要求的同時(shí)，還要考慮經(jīng)濟(jì)性和合理性。根據(jù)大都口服液制劑生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)，一般認(rèn)為口服液瓶(消毒)滅菌干燥的溫度時(shí)間為250℃持續(xù)5min即可。
筆者認(rèn)為，現(xiàn)在對(duì)此類設(shè)備還命名為隧道式滅菌干燥機(jī)是不妥的，該工段只是對(duì)口服液瓶消毒，故筆者認(rèn)為此類設(shè)備還命名為隧道式消毒干燥機(jī)為妥。因此，使用企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝實(shí)際要求出發(fā)，通過生產(chǎn)實(shí)踐分析檢驗(yàn)和生物測(cè)定，確定符合口服液制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確定隧道式滅菌干燥機(jī)是否需過濾器和過濾器的級(jí)別。同時(shí)，確定隧道式滅菌干燥機(jī)的滅菌干燥的溫度時(shí)間。有利于節(jié)約能源和減少運(yùn)行費(fèi)用，更經(jīng)濟(jì)更合理的配置。
3.3、口服液灌軋機(jī)所存在的問題探討
口服液灌軋機(jī)是對(duì)經(jīng)過濾檢驗(yàn)合格后的藥液定量灌裝于口服液瓶后立即扣蓋軋邊，其質(zhì)量要求裝量準(zhǔn)確，軋蓋嚴(yán)密不滲漏?？诜汗嘬垯C(jī)的機(jī)型來源主要有二類：一類是從抗生素瓶粉針分裝機(jī)演變而來，把分裝頭改為液體蠕動(dòng)泵和去蓋膠塞工位為軋蓋工位；另一類是借鑒安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)組及糖漿劑設(shè)備中灌封機(jī)演變而來，只是把安瓿灌封中拉絲封口改為軋蓋機(jī)構(gòu)或套用糖漿劑回轉(zhuǎn)式灌封機(jī)而已。此外還有直線式灌封機(jī)或一類二類設(shè)備的組合。
基于口服液瓶和相應(yīng)鋁蓋的種類較多，故口服液灌軋機(jī)大致相對(duì)情況下也略有不同。常用的口服液瓶為“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91）及相應(yīng)的易撕拉鋁蓋，以此類口服液瓶和易撕拉鋁蓋為常見。當(dāng)然，還有螺口式口服液瓶及相應(yīng)的鋁旋蓋。
口服液灌軋機(jī)主要功能部分是灌裝頭，灌裝頭的形式有蠕動(dòng)泵和容積式(玻璃、不銹鋼、陶瓷泵）。近年來，只是以陶瓷泵與蠕動(dòng)泵為多，但輸液管使用壽命短，調(diào)換成本相應(yīng)較高。
當(dāng)選用容積式口服液灌軋機(jī)應(yīng)注意二點(diǎn)：一是料液桶是否能設(shè)計(jì)帶有清洗球的SIP系統(tǒng)，這需要使用方頓促藥機(jī)制造廠去完成。二是機(jī)器臺(tái)面應(yīng)有積液翻邊結(jié)構(gòu)，并有傾斜下水孔，同時(shí)臺(tái)面與下箱體應(yīng)相應(yīng)密封。
4、對(duì)最終滅菌口服液藥品工省去滅菌干燥機(jī)工序的探討
對(duì)大部分口服液劑產(chǎn)品來說，皆以最終滅菌型為主，最終須經(jīng)水浴式蒸汽滅菌柜滅（殺）菌檢漏后才出廠。其中，由于口服液瓶子的干燥工序只是起殺菌和水分控制的作用，并不要控制干燥指標(biāo)，因其后還經(jīng)液體灌裝。由此看來，可省去來菌干燥工序，只要控制好洗瓶后的澄明度和不溶性微粒能符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)便可，同時(shí)在洗瓶機(jī)末端再增加“氣吹”工序控制含水量就可進(jìn)入灌裝工序。也由于口服液劑最終需經(jīng)水浴式蒸汽滅菌柜滅柜處理（這里是殺菌，而非去熱原滅菌），故筆者認(rèn)為口服液瓶的干燥工序可省去。據(jù)悉，廣東有二家口服液生產(chǎn)廠家用“省去干燥工序”的方法生產(chǎn)口服液劑產(chǎn)品均能通過GMP驗(yàn)收。生產(chǎn)實(shí)踐表明，此法能行。當(dāng)然，此法有待于監(jiān)督、藥廠QA等相應(yīng)機(jī)構(gòu)溝通和協(xié)調(diào)才能形成一個(gè)實(shí)用、節(jié)能和可靠的模式，才能真正應(yīng)用于最終滅菌口服液藥品的生產(chǎn)。
本文改編于：田耀華、王新華.口服液制劑生產(chǎn)線主要設(shè)備選型與工藝合理配備探討.制藥機(jī)械[J].189期.2003(10)
